吸入インスリンが現実になり得るとしたら?

80年以上の歴史を経て、アメリカとヨーロッパの医薬品庁（FDAとEMEA）は、2006年初めにファイザー/ネクター社の初の肺投与型インスリン（Exubera®）を承認しました。しかしながら、2007年10月、ファイザーは、この薬が市場で受け入れられなかったことを理由に、Exubera®を市場から廃止すると発表しました。 1924 年以来、インスリン注射から脱却するためにさまざまな試みが行われてきました。常に議論される 3 つの代替送達方法: 上鼻気道または肺深部への送達、および胃を通した送達。これらのことから、取り込みに対する生理学的障壁が最も小さく、吸気されたエアロゾルが広い領域に堆積し、血液への吸収が非常に薄い肺胞膜を通して起こるため、肺深部を通した送達が最も有望である。しかし、成長タンパク質を肺に吸入した場合の長期的な影響が懸念されています。表面積が大きいため、低血糖症が発生する可能性が高いと考えられました。その他の問題は、正確なインスリン用量を投与できないことでした。入手可能な最小のブリスターパックには通常のインスリンの 3 単位に相当する量が含まれており、この用量では、インスリンを使用している多くの人々にとって、インスリン療法の本当の目標である正確な制御を達成することが困難になるためです。たとえば、1 日あたり 60 U のインスリンを服用している人は、3 U パックあたり血糖値を約 90 mg/dl (5 mmol) 低下させますが、1 日あたり 30 U を服用している人は 1 パックあたり 180 mg/dl (10 mmol) 低下します。特に、ユニットの 20 分の 1 を正確に送出できるインスリン ポンプと比較すると、正確な制御は不可能でした。もう 1 つの欠点は、デバイスのサイズでした。 Exubera® 吸入器​​は、閉じた状態では 200 ml の水グラスほどの大きさでした。発送の際は2倍くらいの大きさに開きました。私たちの情報によると、他の企業（ALKERMESと協力したイーライリリー、ノボノルディスク（AERx®、液体）、Andaris（粉末））もさらなる開発を中止しており、発生した問題のため、吸入型インスリンが市販されるかどうかは不明です。 Mannkind (Technosphere®、パウダー) だけがまだ第 III 相試験に取り組んでいます。ただし、私たちのレビューでは、インスリンの吸入投与に関する経験を簡単に要約し、肺に焦点を当てたこのタイプの治療法の潜在的な将来の開発について説明します。

全身治療のための吸入療法の原則
過去 20 年間で、組換え DNA 技術によるタンパク質生産技術は大幅に改良され、現在では商業利用に十分な量のホルモン、成長因子、モノクローナル抗体、サイトカインなどを適正製造基準条件下で生産することが可能になっています (1)。しかし、これらの巨大分子は、分子量が大きく、親水性、化学物質やプロテアーゼに対する不安定性、腸吸収率の低さのため、経口投与できず、非経口投与する必要があります。残念ながら、非経口薬物適用技術（皮下、静脈内、または筋肉内注射など）は侵襲的であり、特に慢性疾患（糖尿病など）の入院患者にとってはコンプライアンスが必要です。その結果、制御された注射または薬物投与の代替経路のための多くの方法が開発されてきました(1、2)。吸入は、全身治療のための低分子量医薬品および高分子を非侵襲的に投与するための重要なツールです。この薬物投与方法には、テニスコートの約半分に相当する70 m2～140 m2の広い肺胞吸収面積（鼻腔の180 cm2と比較）、吸収領域の良好な灌流（約5 l/分）、肺胞上皮の厚さが非常に薄い（わずか0.1～0.2 μm）、および肺胞上皮間の総距離が短いという利点があります。肺胞領域の上皮表面と血液（気管支系の粘液表面と血液間の距離が 30 ～ 40 μm であるのに対し、0.5 ～ 1.0 μm）、局所的なプロテアーゼおよびペプチダーゼの存在が少ない、粘液産生量の限界変動、投与されたインスリンの沈着後の肺胞粘液層での急速な溶解、および肝臓の初回通過効果 (1-6)。で

その結果、医薬品は深く吸入され、肺の肺胞領域に沈着した後、急速に吸収されます。もう 1 つの利点は、これらの薬剤は吸収後に肝臓への初回通過効果を受けないことです (1、7)。
しかし、エアロゾルによる薬剤の肺への適用は、他の場所で説明されている多くの物理的、生理学的、および個人的な要因の影響を受けます (2-4、6-11)。生物医薬品は、その機能特性を失うことなく、また噴霧プロセス内または噴霧プロセス後に関連する凝集を起こすことなく噴霧プロセスを継続するために、十分な物理的および化学的安定性を備えていなければなりません。エアロゾルは生成される粒子サイズに関して均一でなければならず、粒子直径は肺の肺胞領域に沈着するように最適化される必要があります (空気力学的直径: 1 ～ 3 μm)。空気力学的直径 3 μm の粒子は気管気管支の気道に沈着し、肺胞領域には到達しません。呼吸操作は、肺への薬物投与のもう 1 つの重要なパラメータです。最適な肺沈着は、ゆっくりと深い吸入手順で達成されます。さらに、疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）など）や個人の要因（喫煙など）による肺の形態と換気の変化は、吸入粒子の肺胞沈着に影響を与えます。最後に、肺胞沈着後の生体分子の吸収は、生理学的肺防御機構の構造および機能（例えば、プロテアーゼ/ペプチダーゼ、肺胞マクロファージ、生理学的吸収障壁）、および生物医薬品の特定の特性（例えば、分子量、親油性、水および脂質への溶解度）によって影響を受ける。
さまざまな吸入アプローチによる生体分子の応用は、多数の研究で研究されています (4、7、8、12、13)。原則として、一部の生体分子は添加物なしで与えることができます。他の大きな分子、特にペプチドやタンパク質は、組織の刺激を引き起こす可能性がある食作用の安定剤や阻害剤（プロテアーゼ阻害剤、ミクロスフェア、リポソームなど）や吸収促進剤（界面活性剤、胆汁酸、シクロデキストリンなど）を必要とします（1、2、4、8、11、14-16）。吸収促進剤と比較して、担体ベースのシステム（リポソームやミクロスフェアなど）の使用には、表 1 にまとめられているように、持続的かつ標的を絞った薬物送達に関して、より具体的な利点がいくつかあります (17)。
ここ数年、代謝活性ホルモン（インスリン、カルシトニン、成長ホルモン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）など）、成長因子（顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球単球コロニー刺激因子など）の肺への適用に関する研究が数多く行われています。 (GM-CSF))、異なるインターロイキン (IL-2 など) およびヘパリン (未分画の低分子量ヘパリン (LMWH)) の検査が行われています (1、4、8、9、13)。ただし、インスリン吸入についてはほとんどの経験が得られます。さらに、世界中に多数の糖尿病患者が存在するため、多数の物質の中で最も関連性が高いのはインスリンです。私たちのレビューでは、インスリンの肺投与用デバイスの現状と問題点について説明します。