Est-ce que cela peut être une réalité pour l’insuline inhalée ?

Après plus de 80 ans d'histoire, les agences américaines et européennes du médicament (FDA et EMEA) ont approuvé la première version de l'insuline à administration pulmonaire (Exubera®) de Pfizer/Nektar début 2006. Cependant, en octobre 2007, Pfizer a annoncé qu'elle retirerait Exubera® du marché, citant que le médicament n'avait pas réussi à être accepté par le marché. Depuis 1924, diverses tentatives ont été faites pour abandonner l’insuline injectable. Trois méthodes d'administration alternatives ont toujours été discutées : Administration dans les voies respiratoires nasales supérieures ou dans les poumons profonds, et par l'estomac. Parmi ceux-ci, l'administration par les poumons profonds est la plus prometteuse, car les barrières physiologiques pour l'absorption sont les plus petites, l'aérosol inspiré se dépose sur une grande surface et l'absorption dans le sang se fait à travers la membrane alvéolaire extrêmement fine. Cependant, les effets à long terme de l’inhalation d’une protéine de croissance dans les poumons suscitent des inquiétudes. On a supposé que la grande surface était la conséquence du risque d'hypoglycémie. D’autres problèmes étaient l’incapacité de délivrer des doses d’insuline précises, car la plus petite plaquette disponible contenait l’équivalent de 3 U d’insuline ordinaire et cette dose rendrait difficile pour de nombreuses personnes utilisant l’insuline d’obtenir un contrôle précis, ce qui est le véritable objectif de toute insulinothérapie. Par exemple, une personne prenant 60 U d'insuline par jour réduirait sa glycémie d'environ 90 mg/dl (5 mmol) par paquet de 3 U, tandis qu'une personne prenant 30 U par jour diminuerait de 180 mg/dl (10 mmol) par paquet. Un contrôle précis n’était pas possible, surtout par rapport à une pompe à insuline capable de délivrer un vingtième d’unité avec précision. Un autre inconvénient était la taille de l'appareil. L'inhalateur Exubera®, une fois fermé, avait à peu près la taille d'un verre d'eau de 200 ml. Il s'est ouvert à environ deux fois sa taille pour la livraison. D'après nos informations, d'autres sociétés (Eli Lilly en coopération avec ALKERMES, NovoNordisk (AERx®, Liquid), Andaris (Powder)) ont également arrêté leur développement et il n'est pas clair si une forme d'insuline inhalée sera un jour commercialisée, en raison des problèmes survenus. Seul Mannkind (Technosphere®, Powder) travaille encore sur un essai de Phase III. Cependant, notre revue résumera brièvement l'expérience concernant l'administration d'insuline par inhalation et décrira les développements futurs potentiels pour ce type de thérapie axée sur les poumons.

PRINCIPES DE LA THÉRAPIE PAR INHALATION POUR LE TRAITEMENT SYSTÉMIQUE
Au cours des 20 dernières années, les techniques de production de protéines au moyen de la technologie de l'ADN recombinant ont été perfectionnées et il est désormais possible de produire des quantités suffisantes, par exemple d'hormones, de facteurs de croissance, d'anticorps monoclonaux et de cytokines, dans de bonnes conditions de fabrication, pour un usage commercial (1). Cependant, en raison de leur poids moléculaire élevé, de leur hydrophilie, de leur instabilité vis-à-vis des produits chimiques et des protéases et de leurs faibles taux d'absorption intestinale, ces macromolécules ne peuvent pas être administrées par voie orale et doivent être administrées par voie parentérale. Malheureusement, les techniques d'application parentérale de médicaments (par exemple, injection sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire) sont invasives et nécessitent une certaine observance, en particulier chez les patients hospitalisés atteints de maladies chroniques (par exemple, diabète sucré). En conséquence, un certain nombre de méthodes d’injection contrôlée ou de voies alternatives d’administration de médicaments ont été développées (1, 2). L'inhalation est un outil important pour l'administration non invasive de produits pharmaceutiques et de macromolécules de faible poids moléculaire pour le traitement systémique. Ce mode d'administration du médicament présente l'avantage d'une grande surface d'absorption alvéolaire de 70 m2 à 140 m2, soit environ la moitié d'un court de tennis (contre 180 cm2 dans la cavité nasale), d'une bonne perfusion de la zone d'absorption (environ 5 l/min), d'une très faible épaisseur de l'épithélium alvéolaire (seulement entre 0,1 et 0,2 µm) et d'une courte distance totale entre la surface épithéliale et le sang dans l'alvéole. (entre 0,5 et 1,0 µm contre 30 à 40 µm de distance entre la surface du mucus et le sang dans le système bronchique), une faible présence de protéases et de peptidases locales, une variation marginale de la quantité de production de mucus, une dissolution rapide de l'insuline administrée dans la couche de mucus alvéolaire après son dépôt et l'absence d'effet de premier passage hépatique (1-6). Dans

En conséquence, les produits pharmaceutiques sont rapidement absorbés après une inhalation profonde et un dépôt dans la région alvéolaire du poumon. Un autre avantage est que ces médicaments ne subissent pas d'effet de premier passage hépatique après leur absorption (1, 7).
Cependant, l'application pulmonaire de médicaments au moyen d'aérosols est influencée par un certain nombre de facteurs physiques, physiologiques et individuels décrits ailleurs (2-4, 6-11). Un produit biopharmaceutique doit avoir une stabilité physique et chimique suffisante pour persister dans le processus de nébulisation sans perte de ses propriétés fonctionnelles et sans agrégation pertinente pendant ou après le processus de nébulisation. L'aérosol doit être homogène en ce qui concerne la taille des particules produites et le diamètre des particules doit être optimisé (diamètre aérodynamique : 1-3 µm) pour un dépôt dans la région alvéolaire du poumon. Les particules d'un diamètre aérodynamique de 3 µm) se déposent dans les voies respiratoires trachéobronchiques et n'atteignent pas la région alvéolaire. La manœuvre respiratoire est un autre paramètre critique pour l’application de médicaments pulmonaires. Un dépôt pulmonaire optimal est obtenu grâce à une procédure d’inhalation lente et profonde. De plus, les variations de la morphologie pulmonaire et de la ventilation dues à des maladies (par exemple, l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)) et à des facteurs individuels (par exemple, le tabagisme) ont une influence sur le dépôt alvéolaire des particules inhalées. Enfin, l'absorption des biomolécules après dépôt alvéolaire est affectée par la structure et la fonction des mécanismes de défense physiologiques pulmonaires (par exemple, protéases/peptidases, macrophages alvéolaires, barrières d'absorption physiologiques) et par les propriétés spécifiques des produits biopharmaceutiques (par exemple, poids moléculaire, lipophilie, solubilité dans l'eau et les lipides).
L'application de biomolécules au moyen de différentes approches par inhalation a été étudiée dans un grand nombre d'études (4, 7, 8, 12, 13). En principe, certaines biomolécules peuvent être administrées sans additifs. D'autres grosses molécules, en particulier les peptides et les protéines, nécessitent des stabilisants et des inhibiteurs de la phagocytose (par exemple, des inhibiteurs de protéase, des microsphères, des liposomes) ou des activateurs d'absorption (par exemple, des détergents, des acides biliaires, des cyclodextrines) qui peuvent provoquer une irritation des tissus (1, 2, 4, 8, 11, 14-16). Par rapport aux activateurs d'absorption, l'utilisation de systèmes basés sur un support (par exemple, des liposomes et des microsphères) présente des avantages plus spécifiques pour une administration soutenue et ciblée de médicaments, comme compilé dans le tableau 1 (17).
Au cours des dernières années, un grand nombre d'études sur l'application pulmonaire d'hormones métaboliquement actives (par exemple, l'insuline, la calcitonine, l'hormone de croissance, la somatostatine, la thyréostimuline (TSH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH)), de facteurs de croissance (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur de stimulation des colonies de monocytes de granulocytes (GM-CSF)), distincts. les interleukines (par exemple, IL-2) et l'héparine (héparine non fractionnée et de faible poids moléculaire (HBPM)) ont été réalisées (1, 4, 8, 9, 13). Cependant, l’essentiel de l’expérience est disponible pour l’inhalation d’insuline. De plus, parmi le grand nombre de substances, l'insuline est celle qui revêt la plus grande importance en raison du grand nombre de patients diabétiques dans le monde. Dans notre revue, nous décrivons l'état actuel et les problèmes des dispositifs d'administration pulmonaire d'insuline.