Lehetséges-e az inhalációs inzulin?

Több mint 80 éves múlt után az amerikai és az európai gyógyszerügynökségek (FDA és EMEA) 2006 elején jóváhagyták az inzulin (Exubera®) első tüdőbe juttatott változatát a Pfizer/Nektartól. 2007 októberében azonban a Pfizer bejelentette, hogy kivonja az Exubera®-t a forgalomból, arra hivatkozva, hogy a gyógyszer nem tudott elterjedni a piacon. 1924 óta különféle kísérletek történtek arra, hogy megszabaduljanak az injekciós inzulintól. Három alternatív bejuttatási mód, ahol mindig szóba került: Szállítás a felső orr légutakba vagy a mély tüdőbe, valamint a gyomoron keresztül. Ezek közül a legígéretesebb a mélytüdőn keresztül történő bejuttatás, mivel a felvétel fiziológiai akadályai a legkisebbek, az inspirált aeroszol nagy felületen rakódik le, a vérbe való felszívódás pedig a rendkívül vékony alveoláris membránon keresztül történik. Azonban aggodalomra ad okot egy növekedési fehérje tüdőbe történő belélegzésének hosszú távú hatásai. Feltételezték, hogy a nagy felület a hipoglikémia valószínűségét eredményezi. További problémát jelentett az inzulin pontos adagolásának képtelensége, mivel a rendelkezésre álló legkisebb buborékcsomagolás 3 E reguláris inzulinnak megfelelő mennyiséget tartalmazott, és ez az adag sok inzulint használó ember számára megnehezítené a pontos kontroll elérését, ami minden inzulinterápia valódi célja. Például, ha valaki napi 60 E inzulint fogyaszt, az körülbelül 90 mg/dl-rel (5 mmol) csökkenti a vércukorszintet 3 egységenként, míg valaki, aki napi 30 E inzulint kap, 180 mg/dl-t (10 mmol) csökkent. Pontos szabályozás nem volt lehetséges, különösen egy olyan inzulinpumpával összehasonlítva, amely az egység huszad részét precízen tudja leadni. További hátránya a készülék mérete volt. Az Exubera® inhalátor lezárt állapotban körülbelül akkora volt, mint egy 200 ml-es vizespohár. Körülbelül kétszer akkorára nyitotta ki a szállításhoz. Információink szerint más cégek is (Eli Lilly az ALKERMES-szel együttműködve, NovoNordisk (AERx®, Liquid), Andaris (Por)) leállították a további fejlesztést, és nem világos, hogy a felmerülő problémák miatt kerül-e forgalomba inhalációs inzulin. Csak a Mannkind (Technosphere®, Powder) dolgozik még a III. fázisú kísérleten. Áttekintésünk azonban röviden összefoglalja az inzulin inhalációs adagolásával kapcsolatos tapasztalatokat, és leírja az ilyen típusú terápia lehetséges jövőbeli fejlesztéseit, a tüdőre összpontosítva.

AZ INHALEÁCIÓS TERÁPIA ALAPELVEI SZISTÉMIKUS KEZELÉSHOZ
Az elmúlt 20 évben a rekombináns DNS-technológiával történő fehérje-előállítás technikáit alaposan kidolgozták, és ma már megfelelő mennyiségű, például hormonok, növekedési faktorok, monoklonális antitestek és citokinek előállítása is lehetséges a kereskedelmi felhasználásra alkalmas gyártási gyakorlat megfelelő feltételei mellett (1). Azonban nagy molekulatömegük, hidrofíliájuk, a vegyi anyagokkal és proteázokkal szembeni instabilitásuk, valamint a bélrendszerben való rossz felszívódási sebességük miatt ezek a makromolekulák nem adhatók orálisan, hanem parenterálisan kell beadni. Sajnos a parenterális gyógyszeradagolás technikái (például szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris injekció) invazívak és megfelelőséget igényelnek, különösen a krónikus betegségekben (pl. diabetes mellitus) szenvedő fekvőbetegeknél. Következésképpen számos módszert fejlesztettek ki ellenőrzött injekcióhoz vagy alternatív gyógyszerbeadási módokhoz (1, 2). Az inhaláció fontos eszköz a kis molekulatömegű gyógyszerek és makromolekulák nem invazív beadásához szisztémás kezelésre. Ennek a gyógyszeradagolási módnak az az előnye, hogy nagy, 70-140 m2-es alveoláris abszorpciós területe van, ami körülbelül egy teniszpálya fele (az orrüregben lévő 180 cm2-hez képest), az abszorpciós terület jó perfúziója (kb. 5 l/perc), az alveoláris hám nagyon alacsony vastagsága (0.0 és 1µm) 0 µm között. rövid teljes távolság a hám felszíne és a vér között az alveoláris területen (0,5 és 1,0 µm között, szemben a nyálka felszíne és a vér közötti 30-40 µm távolsággal a hörgőrendszerben), a lokális proteázok és peptidázok alacsony jelenléte, a nyálkatermelés mennyiségének marginális eltérése, az inzulin eltávolítása és a nyálkahártya gyors feloldódása az alveoláris területen hepatikus first-pass hatás (1-6). In

Ennek következtében a gyógyszerek gyorsan felszívódnak mély belélegzés és a tüdő alveoláris régiójában történő lerakódás után. Egy másik előny, hogy ezek a gyógyszerek felszívódásuk után nem jelentkeznek a májon keresztüli first pass hatásban (1, 7).
A gyógyszerek aeroszolok formájában történő pulmonális alkalmazását azonban számos fizikai, fiziológiai és egyéni tényező befolyásolja, amelyeket máshol ismertetnek (2-4, 6-11). A biogyógyszernek kellő fizikai és kémiai stabilitással kell rendelkeznie ahhoz, hogy a porlasztási folyamat fennmaradjon funkcionális tulajdonságainak elvesztése és a porlasztási folyamaton belüli vagy utáni releváns aggregáció nélkül. Az aeroszolnak homogénnek kell lennie az előállított részecskemérethez képest, és a részecskeátmérőt optimalizálni kell (aerodinamikai átmérő: 1-3 µm) a tüdő alveoláris régiójában történő lerakódáshoz. A 3 µm aerodinamikai átmérőjű részecskék a tracheobronchialis légutakban rakódnak le, és nem érik el az alveoláris régiót. A légzési manőver egy másik kritikus paraméter a pulmonális gyógyszeralkalmazásban. Az optimális pulmonális lerakódás lassú és mély inhalációs eljárással érhető el. Ezenkívül a tüdő morfológiájában és lélegeztetésében a betegségek (pl. asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)) és egyéni tényezők (például dohányzás) okozta eltérések hatással vannak a belélegzett részecskék alveoláris lerakódására. Végül, a biomolekulák felszívódását az alveoláris lerakódás után a fiziológiás tüdővédelmi mechanizmusok (például proteázok/peptidázok, alveoláris makrofágok, fiziológiás abszorbanciagátak) szerkezete és működése, valamint a biofarmakon specifikus tulajdonságai (pl. molekulatömeg, lipidoldékonyság, vízben való oldhatóság) befolyásolják.
A biomolekulák különböző inhalációs megközelítésekkel történő alkalmazását számos tanulmány vizsgálta (4, 7, 8, 12, 13). Elvileg a biomolekulák egy része adalékanyag nélkül is adható. Más nagy molekulák, különösen a peptidek és fehérjék, stabilizátorokat és fagocitózisgátlókat (például proteázgátlókat, mikrogömböket, liposzómákat) vagy felszívódást fokozó szereket (pl. detergenseket, epesavakat, ciklodextrinek) igényelnek, amelyek szöveti irritációt okozhatnak (1, 8, 2, 14, 16). A felszívódást fokozó szerekkel összehasonlítva a hordozó alapú rendszerek (például liposzómák és mikrogömbök) használatának van néhány specifikusabb előnye a tartós és célzott gyógyszerleadás érdekében, amint az 1. táblázatban látható (17).
Az elmúlt években nagyszámú tanulmány készült metabolikusan aktív hormonok (pl. inzulin, kalcitonin, növekedési hormon, szomatosztatin, pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és tüszőstimuláló hormon (FSH), növekedési faktorok (pl. granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) és granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) pulmonális alkalmazásáról. (GM-CSF)), különböző interleukineket (például IL-2) és heparint (frakcionálatlan és kis molekulatömegű heparint (LMWH)) végeztek (1, 4, 8, 9, 13). A legtöbb tapasztalat azonban az inzulin inhalálásával kapcsolatban áll rendelkezésre. Emellett a nagyszámú anyag közül az inzulin a legjelentősebb, mivel világszerte nagy a cukorbetegek száma. Áttekintésünkben ismertetjük az inzulin pulmonális adagolására szolgáló eszközök jelenlegi állapotát és problémáit.