Может ли быть реальность для ингаляционного инсулина?

После более чем 80-летней истории американские и европейские агентства по лекарственным средствам (FDA и EMEA) одобрили первую легочную версию инсулина (Exubera®) от Pfizer/Nektar в начале 2006 года. Однако в октябре 2007 года Pfizer объявила, что снимает Exubera® с рынка, сославшись на то, что препарат не получил признания на рынке. С 1924 года предпринимались различные попытки уйти от инъекционного инсулина. Всегда обсуждались три альтернативных метода доставки: доставка в верхние носовые дыхательные пути или глубокие легкие и через желудок. Из них доставка через глубокие легкие является наиболее перспективной, поскольку физиологические барьеры для захвата наименьшие, вдыхаемый аэрозоль осаждается на большой площади, а всасывание в кровь происходит через чрезвычайно тонкую альвеолярную мембрану. Однако существует обеспокоенность по поводу долгосрочных последствий попадания белка роста в легкие. Предполагалось, что большая площадь поверхности приводит к вероятности гипогликемии. Другими проблемами была неспособность вводить точные дозы инсулина, поскольку самая маленькая доступная блистерная упаковка содержала эквивалент 3 единиц обычного инсулина, и эта доза затруднила бы для многих людей, использующих инсулин, достижение точного контроля, что является настоящей целью любой инсулинотерапии. Например, у человека, принимающего 60 ЕД инсулина в день, уровень глюкозы в крови снизится примерно на 90 мг/дл (5 ммоль) на упаковку по 3 ЕД, а у человека, принимающего 30 ЕД в день, уровень глюкозы в крови снизится примерно на 90 мг/дл (5 ммоль) на упаковку. Точный контроль был невозможен, особенно по сравнению с инсулиновой помпой, которая может с точностью вводить одну двадцатую единицы. Еще одним недостатком был размер устройства. Ингалятор Exubera® в закрытом состоянии имел размер примерно 200 мл стакана с водой. При доставке он открылся примерно в два раза больше. По нашей информации, другие компании (Eli Lilly в сотрудничестве с ALKERMES, NovoNordisk (AERx®, Liquid), Andaris (Powder)) прекратили дальнейшую разработку, и из-за возникших проблем неясно, будет ли когда-либо продаваться ингаляционная форма инсулина. Только компания Mannkind (Техносфера®, Порошок) все еще работает над испытанием фазы III. Тем не менее, в нашем обзоре кратко суммируется опыт ингаляционного введения инсулина и описываются потенциальные будущие разработки этого типа терапии с упором на легкие.

ПРИНЦИПЫ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ЛЕЧЕНИЯ
За последние 20 лет методы производства белка с помощью технологии рекомбинантной ДНК были хорошо усовершенствованы, и теперь можно производить достаточные количества, например, гормонов, факторов роста, моноклональных антител и цитокинов в условиях надлежащей производственной практики для коммерческого использования (1). Однако из-за их большой молекулярной массы, гидрофилии, нестабильности по отношению к химическим веществам и протеазам и плохой скорости всасывания в кишечнике эти макромолекулы нельзя вводить перорально, и их следует вводить парентерально. К сожалению, методы парентерального применения препаратов (например, подкожные, внутривенные или внутримышечные инъекции) являются инвазивными и требуют соблюдения режима лечения, особенно у стационарных пациентов с хроническими заболеваниями (например, сахарным диабетом). В результате был разработан ряд методов контролируемых инъекций или альтернативных путей введения лекарств (1, 2). Ингаляция является важным инструментом неинвазивного введения низкомолекулярных фармацевтических препаратов и макромолекул для системного лечения. Преимуществом этого способа введения препарата является большая площадь альвеолярного всасывания 70–140 м2, что составляет примерно половину теннисного корта (по сравнению со 180 см2 в полости носа), хорошая перфузия области всасывания (около 5 л/мин), очень малая толщина альвеолярного эпителия (всего от 0,1 до 0,2 мкм) и короткое общее расстояние между эпителиальными поверхностями. и кровь в альвеолярной области (от 0,5 до 1,0 мкм по сравнению с расстоянием 30-40 мкм между поверхностью слизи и кровью в бронхиальной системе), низкое присутствие местных протеаз и пептидаз, незначительное отклонение количества вырабатываемой слизи, быстрое растворение введенного инсулина в альвеолярном слое слизи после его отложения и отсутствие эффекта первого прохождения через печень. (1-6). В

Как следствие, фармацевтические препараты быстро всасываются после глубокого вдыхания и откладываются в альвеолярной области легких. Еще одним преимуществом является то, что эти препараты не подвержены эффекту первого прохождения через печень после их абсорбции (1, 7).
Однако на легочное применение лекарств посредством аэрозолей влияет ряд физических, физиологических и индивидуальных факторов, которые описаны в других источниках (2-4, 6-11). Биофармацевтический препарат должен обладать достаточной физической и химической стабильностью, чтобы сохраняться в процессе распыления без потери своих функциональных свойств и без соответствующей агрегации внутри или после процесса распыления. Аэрозоль должен быть однородным по размеру образующихся частиц, а диаметр частиц должен быть оптимизирован (аэродинамический диаметр: 1–3 мкм) для осаждения в альвеолярной области легких. Частицы с аэродинамическим диаметром 3 мкм) оседают в трахеобронхиальных дыхательных путях и не достигают альвеолярной области. Дыхательный маневр является еще одним важным параметром при применении легочных препаратов. Оптимальное осаждение в легких достигается при медленной и глубокой процедуре ингаляции. Кроме того, на альвеолярное отложение вдыхаемых частиц влияют изменения морфологии легких и вентиляции вследствие заболеваний (например, астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)) и индивидуальных факторов (например, курения). Наконец, на абсорбцию биомолекул после альвеолярного отложения влияют структура и функция физиологических защитных механизмов легких (например, протеаз/пептидаз, альвеолярных макрофагов, физиологических барьеров поглощения) и специфических свойств биофармацевтических препаратов (например, молекулярной массы, липофильности, растворимости в воде и липидах).
Применение биомолекул с помощью различных ингаляционных подходов изучалось в большом количестве исследований (4, 7, 8, 12, 13). В принципе, некоторые биомолекулы можно давать без добавок. Другие крупные молекулы, особенно пептиды и белки, требуют стабилизаторов и ингибиторов фагоцитоза (например, ингибиторов протеаз, микросфер, липосом) или усилителей абсорбции (например, детергентов, желчных кислот, циклодекстринов), которые могут вызывать раздражение тканей (1, 2, 4, 8, 11, 14-16). По сравнению с усилителями абсорбции использование систем на основе носителей (например, липосом и микросфер) имеет некоторые более конкретные преимущества для устойчивой и адресной доставки лекарств, как показано в Таблице 1 (17).
В последние годы появилось большое количество исследований легочного применения метаболически активных гормонов (например, инсулина, кальцитонина, гормона роста, соматостатина, тиреотропного гормона (ТТГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)), факторов роста (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF)), различных интерлейкины (например, IL-2) и гепарин (нефракционированный и низкомолекулярный гепарин (НМГ)) (1, 4, 8, 9, 13). Однако наибольший опыт имеется по ингаляционному использованию инсулина. Кроме того, из большого числа веществ инсулин имеет наибольшую актуальность из-за большого количества больных диабетом во всем мире. В нашем обзоре мы описываем современное состояние и проблемы устройств для легочного введения инсулина.