إذا كان يمكن أن يكون واقعا بالنسبة للأنسولين المستنشق؟

بعد أكثر من 80 عامًا من التاريخ، وافقت وكالات الأدوية الأمريكية والأوروبية (إدارة الغذاء والدواء وأوروبا والشرق الأوسط وإفريقيا) على أول نسخة من الأنسولين (Exubera®) من شركة Pfizer/Nektar في أوائل عام 2006. ومع ذلك، في أكتوبر 2007، أعلنت شركة Pfizer أنها ستسحب Exubera® من السوق، مشيرة إلى أن الدواء فشل في الحصول على قبول في السوق. منذ عام 1924، جرت محاولات مختلفة للابتعاد عن الأنسولين القابل للحقن. هناك ثلاث طرق توصيل بديلة تمت مناقشتها دائمًا: التوصيل إلى الممرات الهوائية الأنفية العلوية أو الرئتين العميقتين، ومن خلال المعدة. ومن بين هذه، يعد التسليم عبر الرئتين العميقتين هو الأكثر واعدة، لأن الحواجز الفسيولوجية للامتصاص هي الأصغر، ويتم ترسب الهباء الجوي الملهم على مساحة كبيرة ويتم الامتصاص في الدم من خلال الغشاء السنخي الرقيق للغاية. ومع ذلك، هناك قلق بشأن الآثار طويلة المدى لاستنشاق بروتين النمو إلى الرئتين. كان من المفترض أن مساحة السطح الكبيرة تؤدي إلى احتمالية نقص السكر في الدم. وكانت المشاكل الأخرى هي عدم القدرة على توصيل جرعات أنسولين دقيقة، لأن أصغر علبة نفطة متاحة تحتوي على ما يعادل 3 وحدات من الأنسولين العادي، وهذه الجرعة من شأنها أن تجعل من الصعب على العديد من الأشخاص الذين يستخدمون الأنسولين تحقيق التحكم الدقيق، وهو الهدف الحقيقي لأي علاج بالأنسولين. على سبيل المثال، فإن الشخص الذي يتناول 60 وحدة من الأنسولين يوميًا سيخفض نسبة الجلوكوز في الدم بحوالي 90 ملجم / ديسيلتر (5 مليمول) لكل 3 وحدات، بينما سيخفض الشخص الذي يتناول 30 وحدة يوميًا 180 ملجم / ديسيلتر (10 مليمول) لكل علبة. لم يكن التحكم الدقيق ممكنًا، خاصة بالمقارنة مع مضخة الأنسولين التي يمكنها توصيل جزء من عشرين من الوحدة بدقة. وكان العيب الآخر هو حجم الجهاز. كان حجم جهاز الاستنشاق Exubera®، عند إغلاقه، بحجم كوب ماء سعة 200 مل. تم فتحه لحوالي ضعف الحجم للتسليم. ولمعلوماتنا أيضًا، توقفت شركات أخرى (Eli Lilly بالتعاون مع ALKERMES، وNovoNordisk (AERx®، Liquid)، وAndaris (Powder)) عن مواصلة التطوير، ومن غير الواضح ما إذا كان سيتم تسويق شكل من أشكال الأنسولين المستنشق، بسبب المشاكل التي حدثت. فقط شركة Mannkind (Technosphere®، Powder) هي التي لا تزال تعمل على تجربة المرحلة الثالثة. ومع ذلك، فإن مراجعتنا سوف تلخص بإيجاز الخبرة المتعلقة بإعطاء الأنسولين عن طريق الاستنشاق وسوف تصف التطورات المستقبلية المحتملة لهذا النوع من العلاج الذي يركز على الرئة.

مبادئ العلاج بالاستنشاق للعلاج النظامي
في السنوات العشرين الماضية، تم تحسين تقنيات إنتاج البروتين عن طريق تكنولوجيا الحمض النووي المؤتلف بشكل جيد، وأصبح من الممكن الآن إنتاج كميات كافية، على سبيل المثال، الهرمونات وعوامل النمو والأجسام المضادة وحيدة النسيلة والسيتوكينات في ظل ظروف ممارسات التصنيع الجيدة للاستخدام التجاري (1). ومع ذلك، بسبب وزنها الجزيئي الكبير، والحب للماء، وعدم الاستقرار ضد المواد الكيميائية والبروتياز، ومعدلات امتصاص الأمعاء الضعيفة، لا يمكن إعطاء هذه الجزيئات الكبيرة عن طريق الفم ويجب إعطاؤها عن طريق الحقن. لسوء الحظ، فإن تقنيات تطبيق الدواء بالحقن (على سبيل المثال، الحقن تحت الجلد أو الوريد أو العضل) هي تقنيات غازية وتتطلب الامتثال، وخاصة المرضى الداخليين الذين يعانون من أمراض مزمنة (على سبيل المثال، داء السكري). ونتيجة لذلك، تم تطوير عدد من طرق الحقن الخاضع للمراقبة أو الطرق البديلة لإدارة الدواء (1، 2). يعد الاستنشاق أداة مهمة للإعطاء غير الجراحي للمستحضرات الصيدلانية ذات الوزن الجزيئي المنخفض والجزيئات الكبيرة للعلاج الجهازي. تتميز طريقة إعطاء الدواء هذه بمساحة امتصاص سنخية كبيرة تبلغ 70 مترًا مربعًا - 140 مترًا مربعًا، أي ما يعادل نصف ملعب تنس (مقارنة بـ 180 سم مربع في تجويف الأنف)، وتروية جيدة لمنطقة الامتصاص (حوالي 5 لتر/دقيقة)، وسمك منخفض جدًا للظهارة السنخية (فقط بين 0.1 و0.2 ميكرومتر) ومسافة إجمالية قصيرة بين السطح الظهاري. والدم في منطقة الحويصلات الهوائية (بين 0.5 و1.0 ميكرومتر مقارنة بمسافة 30-40 ميكرومتر بين سطح المخاط والدم في الجهاز القصبي)، وانخفاض وجود البروتياز والببتيداز المحلي، وتباين هامشي في كمية إنتاج المخاط، والذوبان السريع للأنسولين المعطى في طبقة المخاط السنخي بعد ترسبه، وغياب تأثير المرور الأول الكبدي (1-6). في

ونتيجة لذلك، يتم امتصاص الأدوية بسرعة بعد الاستنشاق العميق والترسب في المنطقة السنخية للرئة. ميزة أخرى هي أن هذه الأدوية لا تخضع لتأثير الكبد الأول بعد امتصاصها (1، 7).
ومع ذلك، فإن التطبيق الرئوي للأدوية عن طريق الهباء الجوي يتأثر بعدد من العوامل الفيزيائية والفسيولوجية والفردية التي تم وصفها في مكان آخر (2-4، 6-11). يجب أن تتمتع المستحضرات الصيدلانية الحيوية باستقرار فيزيائي وكيميائي كافٍ للاستمرار في عملية الإرذاذ دون فقدان خصائصها الوظيفية ودون تجميع ذي صلة داخل عملية الإرذاذ أو بعدها. يجب أن يكون الهباء الجوي متجانسًا فيما يتعلق بحجم الجسيمات المنتجة ويجب تحسين قطر الجسيمات (القطر الديناميكي الهوائي: 1-3 ميكرومتر) للترسب في المنطقة السنخية للرئة. تترسب الجسيمات ذات الأقطار الهوائية 3 ميكرومتر) في الشعب الهوائية الرغامية ولا تصل إلى المنطقة السنخية. مناورة التنفس معلمة حاسمة أخرى لتطبيق المخدرات الرئوية. يتم تحقيق الترسب الرئوي الأمثل من خلال إجراء استنشاق بطيء وعميق. بالإضافة إلى ذلك، فإن الاختلافات في شكل الرئة والتهوية بسبب الأمراض (مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)) والعوامل الفردية (مثل التدخين) لها تأثير على الترسب السنخي للجسيمات المستنشقة. أخيرًا، يتأثر امتصاص الجزيئات الحيوية بعد الترسيب السنخي ببنية ووظيفة آليات الدفاع الرئوي الفسيولوجية (على سبيل المثال، البروتياز/الببتيداز، البلاعم السنخية، حواجز الامتصاص الفسيولوجية) والخصائص المحددة للمستحضرات الصيدلانية الحيوية (على سبيل المثال، الوزن الجزيئي، محبة الدهون، الذوبان في الماء والدهون).
تمت دراسة تطبيق الجزيئات الحيوية عن طريق أساليب الاستنشاق المختلفة في عدد كبير من الدراسات (4، 7، 8، 12، 13). من حيث المبدأ، يمكن إعطاء بعض الجزيئات الحيوية بدون إضافات. تتطلب الجزيئات الكبيرة الأخرى، وخاصة الببتيدات والبروتينات، مثبتات ومثبطات البلعمة (على سبيل المثال، مثبطات الأنزيم البروتيني، الكريات الدقيقة، الجسيمات الشحمية) أو معززات الامتصاص (على سبيل المثال، المنظفات، والأحماض الصفراوية، والدكسترين الحلقي) التي يمكن أن تسبب تهيج الأنسجة (1، 2، 4، 8، 11، 14-16). بالمقارنة مع معززات الامتصاص، فإن استخدام الأنظمة القائمة على الناقل (مثل الجسيمات الشحمية والكريات المجهرية) له بعض المزايا الأكثر تحديدًا لتوصيل الدواء بشكل مستدام وموجه كما تم تجميعها في الجدول 1 (17).
في السنوات الأخيرة، تم إجراء عدد كبير من الدراسات حول الاستخدام الرئوي للهرمونات النشطة أيضيًا (مثل الأنسولين والكالسيتونين وهرمون النمو والسوماتوستاتين والهرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)) وعوامل النمو (على سبيل المثال، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (G-CSF) وعامل تحفيز مستعمرة الخلية الوحيدة المحببة (GM-CSF))، متميزة. تم إجراء الإنترلوكينات (على سبيل المثال، IL-2) والهيبارين (الهيبارين غير المجزأ ومنخفض الوزن الجزيئي (LMWH)) (1، 4، 8، 9، 13). ومع ذلك، فإن معظم الخبرة متاحة لاستنشاق الأنسولين. بالإضافة إلى ذلك، من بين العدد الكبير من المواد، يعد الأنسولين هو المادة الأكثر أهمية بسبب العدد الكبير من مرضى السكري في جميع أنحاء العالم. في مراجعتنا وصفنا الوضع الحالي ومشاكل أجهزة الإدارة الرئوية للأنسولين.