흡입형 인슐린이 현실화될 수 있을까요?

80년 이상의 역사를 지닌 미국 및 유럽 의약품청(FDA 및 EMEA)은 2006년 초 Pfizer/Nektar의 최초 폐 전달형 인슐린(Exubera®)을 승인했습니다. 그러나 2007년 10월 Pfizer는 Exubera®가 시장 승인을 얻지 못했다는 이유로 Exubera®를 시장에서 철수하겠다고 발표했습니다. 1924년부터 주사형 인슐린에서 벗어나기 위한 다양한 시도가 이루어졌습니다. 항상 논의되었던 세 가지 대체 전달 방법: 상부 비강 기도 또는 심폐로의 전달 및 위를 통한 전달. 이 중에서 깊은 폐를 통한 전달이 가장 유망합니다. 왜냐하면 흡수에 대한 생리학적 장벽이 가장 작고, 흡기된 에어로졸이 넓은 영역에 축적되고 혈액으로의 흡수가 극도로 얇은 폐포막을 통해 일어나기 때문입니다. 그러나 성장 단백질을 폐로 흡입하는 경우 장기적인 영향에 대한 우려가 있습니다. 넓은 표면적은 저혈당증의 가능성을 초래한다고 가정되었습니다. 다른 문제는 정확한 인슐린 용량을 전달할 수 없다는 것이었습니다. 왜냐하면 이용 가능한 가장 작은 블리스터 팩에는 일반 인슐린 3U에 해당하는 양이 포함되어 있었고 이 용량은 인슐린을 사용하는 많은 사람들이 인슐린 치료의 실제 목표인 정확한 조절을 달성하기 어렵게 만들 것이기 ​​때문입니다. 예를 들어, 하루에 60U의 인슐린을 섭취하는 사람은 혈당을 3U 팩당 약 90mg/dl(5mmol) 낮추는 반면, 하루 30U를 섭취하는 사람은 팩당 180mg/dl(10mmol)을 떨어뜨립니다. 특히 20분의 1 단위를 정밀하게 전달할 수 있는 인슐린 펌프와 비교하면 정밀한 제어가 불가능했습니다. 또 다른 단점은 장치의 크기였습니다. Exubera® 흡입기는 닫았을 때 약 200ml 물컵 크기였습니다. 배송을 위해 2배 정도 크기로 열었습니다. 우리 정보에 따르면 다른 회사(ALKERMES, NovoNordisk(AERx®, Liquid), Andaris(Powder)와 협력하는 Eli Lilly)도 추가 개발을 중단했으며 발생한 문제로 인해 흡입형 인슐린이 시판될 것인지 여부가 불분명합니다. Mannkind(Technosphere®, Powder)만이 여전히 3단계 시험을 진행하고 있습니다. 그러나 우리의 검토에서는 인슐린 흡입 투여에 관한 경험을 간략하게 요약하고 폐에 초점을 맞춘 이러한 유형의 치료법에 대한 잠재적인 미래 개발에 대해 설명할 것입니다.

전신 치료를 위한 흡입 치료의 원리
지난 20년 동안 재조합 DNA 기술을 통한 단백질 생산 기술은 잘 정제되었으며 이제는 상업적 사용을 위한 우수한 제조 관행 조건 하에서 호르몬, 성장 인자, 단일클론 항체 및 사이토카인 등 충분한 양을 생산하는 것이 가능합니다(1). 그러나, 이들 거대분자는 큰 분자량, 친수성, 화학물질 및 프로테아제에 대한 불안정성, 낮은 장내 흡수율 때문에 경구로 투여할 수 없으며 비경구로 투여해야 합니다. 불행히도, 비경구 약물 적용(예: 피하, 정맥내 또는 근육내 주사) 기술은 침습적이며 특히 만성 질환(예: 당뇨병)이 있는 입원환자의 경우 규정 준수가 필요합니다. 결과적으로, 제어된 주사 또는 약물 투여의 대체 경로를 위한 다양한 방법이 개발되었습니다(1, 2). 흡입은 전신 치료를 위한 저분자량 의약품 및 거대분자의 비침습적 투여를 위한 중요한 도구입니다. 이러한 약물 투여 방법은 테니스 코트의 약 절반인 70m2 - 140m2의 큰 폐포 흡수 면적(비강의 경우 180cm2), 흡수 면적의 양호한 관류(약 5l/min), 매우 얇은 폐포 상피 두께(0.1~0.2μm) 및 상피 표면과 혈액 사이의 총 거리가 짧은 이점이 있습니다. 폐포 영역(기관지 시스템의 점액 표면과 혈액 사이의 거리가 30~40μm인 것에 비해 0.5~1.0μm), 국소 프로테아제 및 펩티다제의 존재가 낮고, 점액 생성량의 미미한 차이, 침착 후 폐포 점액층에서 투여된 인슐린의 빠른 용해, 간의 초회 통과 효과가 없습니다(1-6). 에서

결과적으로, 의약품은 깊게 흡입하고 폐의 폐포 부위에 침착된 후 빠르게 흡수됩니다. 또 다른 장점은 이들 약물이 흡수된 후 간의 초회 통과 효과를 받지 않는다는 것입니다(1, 7).
그러나 에어로졸을 통한 약물의 폐 적용은 다른 곳에서 설명한 다양한 신체적, 생리적, 개인적 요인의 영향을 받습니다(2-4, 6-11). 바이오의약품은 분무 과정 내 또는 이후에 기능적 특성의 손실이나 관련 응집 없이 분무 과정을 지속할 수 있을 만큼 충분한 물리적, 화학적 안정성을 가져야 합니다. 에어로졸은 생성된 입자 크기와 관련하여 균질해야 하며 입자 직경은 폐의 폐포 부위에 침착되도록 최적화되어야 합니다(공기역학적 직경: 1~3μm). 공기역학적 직경이 3μm인 입자)는 기관지 기도에 침착되고 폐포 부위에는 도달하지 않습니다. 호흡 조작은 폐 약물 적용을 위한 또 다른 중요한 매개변수입니다. 느리고 깊은 흡입 절차를 통해 최적의 폐 침착이 달성됩니다. 또한 질병(예: 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)) 및 개별 요인(예: 흡연)으로 인한 폐 형태 및 환기의 변화는 흡입된 입자의 폐포 침착에 영향을 미칩니다. 마지막으로, 폐포 침착 후 생체분자의 흡수는 생리학적 폐 방어 메커니즘(예: 프로테아제/펩티다제, 폐포 대식세포, 생리학적 흡광 장벽)의 구조와 기능 및 바이오의약품의 특정 특성(예: 분자량, 친유성, 물과 지질에 대한 용해도)에 의해 영향을 받습니다.
다양한 흡입 접근법을 통한 생체분자의 적용이 많은 연구에서 조사되었습니다(4, 7, 8, 12, 13). 원칙적으로 일부 생체분자는 첨가물 없이 제공될 수 있습니다. 다른 큰 분자, 특히 펩타이드와 단백질에는 조직 자극을 일으킬 수 있는 식세포작용의 안정제와 억제제(예: 프로테아제 억제제, 마이크로스피어, 리포솜) 또는 흡수 강화제(예: 세제, 담즙산, 사이클로덱스트린)가 필요합니다(1, 2, 4, 8, 11, 14-16). 흡수 강화제와 비교하여, 담체 기반 시스템(예: 리포솜 및 미소구체)의 사용은 표 1(17)에 정리된 대로 지속적이고 표적화된 약물 전달에 대해 좀 더 구체적인 이점을 가지고 있습니다.
지난 몇 년 동안 대사 활성 호르몬(예: 인슐린, 칼시토닌, 성장 호르몬, 소마토스타틴, 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 난포 자극 호르몬(FSH)), 성장 인자(예: 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 및 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자(GM-CSF)), 별개의 인터루킨의 폐 적용에 대한 많은 연구가 이루어졌습니다. (예: IL-2) 및 헤파린(분별되지 않은 저분자량 헤파린(LMWH))이 수행되었습니다(1, 4, 8, 9, 13). 그러나 대부분의 경험은 인슐린 흡입에 적용됩니다. 또한, 많은 물질 중에서 인슐린은 전 세계적으로 당뇨병 환자가 많기 때문에 가장 관련성이 높은 물질입니다. 우리의 검토에서 우리는 인슐린의 폐 투여 장치의 현재 상태와 문제점을 설명합니다.