¿Si puede ser realidad para la insulina inhalada?

Después de más de 80 años de historia, las agencias farmacéuticas estadounidenses y europeas (FDA y EMEA) aprobaron la primera versión de insulina de administración pulmonar (Exubera®) de Pfizer/Nektar a principios de 2006. Sin embargo, en octubre de 2007, Pfizer anunció que retiraría Exubera® del mercado, citando que el fármaco no había logrado ganar aceptación en el mercado. Desde 1924 se han realizado varios intentos para alejarse de la insulina inyectable. Siempre se discutieron tres métodos alternativos de administración: administración a las vías respiratorias nasales superiores o a los pulmones profundos, y a través del estómago. De estos, el más prometedor es la liberación a través de los pulmones profundos, porque las barreras fisiológicas para la absorción son las más pequeñas, el aerosol inspirado se deposita en una superficie grande y la absorción en la sangre se produce a través de la membrana alveolar extremadamente delgada. Sin embargo, existe preocupación por los efectos a largo plazo de la inhalación de una proteína de crecimiento en los pulmones. Se suponía que la gran superficie era consecuencia de la probabilidad de hipoglucemia. Otros problemas fueron la incapacidad de administrar dosis precisas de insulina, porque el blister más pequeño disponible contenía el equivalente a 3 U de insulina regular y esta dosis dificultaría que muchas personas que usan insulina lograran un control preciso, que es el verdadero objetivo de cualquier terapia con insulina. Por ejemplo, alguien que tome 60 U de insulina por día reduciría su nivel de glucosa en sangre aproximadamente 90 mg/dl (5 mmol) por paquete de 3 U, mientras que alguien que tome 30 U por día reduciría 180 mg/dl (10 mmol) por paquete. No fue posible un control preciso, especialmente en comparación con una bomba de insulina que puede administrar una vigésima parte de una unidad con precisión. Otra desventaja fue el tamaño del dispositivo. El inhalador Exubera®, cuando estaba cerrado, tenía aproximadamente el tamaño de un vaso de agua de 200 ml. Se abrió aproximadamente el doble de tamaño para la entrega. Según nuestra información, también otras empresas (Eli Lilly en cooperación con ALKERMES, NovoNordisk (AERx®, Liquid), Andaris (Powder)) detuvieron su desarrollo y no está claro si alguna vez se comercializará una forma inhalada de insulina, debido a los problemas que han surgido. Sólo Mannkind (Technosphere®, Powder) todavía está trabajando en un ensayo de Fase III. Sin embargo, nuestra revisión resumirá brevemente la experiencia con respecto a la administración de insulina por inhalación y describirá posibles desarrollos futuros para este tipo de terapia centrada en el pulmón.

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA DE INHALACIÓN PARA EL TRATAMIENTO SISTÉMICO
En los últimos 20 años, las técnicas para la producción de proteínas mediante tecnología de ADN recombinante se han perfeccionado y ahora es posible producir cantidades suficientes, por ejemplo, de hormonas, factores de crecimiento, anticuerpos monoclonales y citocinas, en condiciones de buenas prácticas de fabricación, para uso comercial (1). Sin embargo, debido a su gran peso molecular, hidrofilia, inestabilidad frente a sustancias químicas y proteasas y bajas tasas de absorción intestinal, estas macromoléculas no pueden administrarse por vía oral y deben administrarse por vía parenteral. Desafortunadamente, las técnicas para la aplicación parenteral de fármacos (p. ej., inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular) son invasivas y requieren cumplimiento, especialmente en pacientes hospitalizados con enfermedades crónicas (p. ej., diabetes mellitus). En consecuencia, se han desarrollado varios métodos de inyección controlada o vías alternativas de administración de fármacos (1, 2). La inhalación es una herramienta importante para la administración no invasiva de macromoléculas y productos farmacéuticos de bajo peso molecular para el tratamiento sistémico. Esta forma de administración del fármaco tiene el beneficio de una gran área de absorción alveolar de 70 m2 - 140 m2, que es aproximadamente la mitad de una cancha de tenis (en comparación con 180 cm2 en la cavidad nasal), una buena perfusión del área de absorción (alrededor de 5 l/min), un espesor muy bajo del epitelio alveolar (sólo entre 0,1 y 0,2 µm) y una distancia total corta entre la superficie epitelial y la sangre en el área alveolar (entre 0,5 y 1,0 µm en comparación con una distancia de 30 a 40 µm entre la superficie del moco y la sangre en el sistema bronquial), una baja presencia de proteasas y peptidasas locales, una variación marginal en la cantidad de producción de moco, una rápida disolución de la insulina administrada en la capa de moco alveolar después de su depósito y la ausencia de un efecto de primer paso hepático (1-6). en

En consecuencia, los productos farmacéuticos se absorben rápidamente después de una inhalación profunda y su depósito en la región alveolar del pulmón. Otra ventaja es que estos fármacos no están sujetos a un efecto de primer paso hepático después de su absorción (1, 7).
Sin embargo, la aplicación pulmonar de fármacos mediante aerosoles está influenciada por una serie de factores físicos, fisiológicos e individuales que se describen en otra parte (2-4, 6-11). Un biofarmacéutico debe tener una estabilidad física y química suficiente para persistir en el proceso de nebulización sin pérdida de sus propiedades funcionales y sin agregaciones relevantes dentro o después del proceso de nebulización. El aerosol debe ser homogéneo con respecto al tamaño de partícula producida y el diámetro de partícula debe optimizarse (diámetro aerodinámico: 1-3 µm) para su deposición en la región alveolar del pulmón. Las partículas con un diámetro aerodinámico de 3 µm) se depositan en las vías respiratorias traqueobronquiales y no llegan a la región alveolar. La maniobra respiratoria es otro parámetro crítico para la aplicación pulmonar de fármacos. Se logra un depósito pulmonar óptimo con un procedimiento de inhalación lenta y profunda. Además, las variaciones en la morfología pulmonar y la ventilación debidas a enfermedades (p. ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y factores individuales (p. ej., tabaquismo) influyen en el depósito alveolar de las partículas inhaladas. Finalmente, la absorción de las biomoléculas después del depósito alveolar se ve afectada por la estructura y función de los mecanismos fisiológicos de defensa pulmonar (p. ej., proteasas/peptidasas, macrófagos alveolares, barreras de absorbancia fisiológica) y propiedades específicas de los productos biofarmacéuticos (p. ej., peso molecular, lipofilicidad, solubilidad en agua y lípidos).
La aplicación de biomoléculas mediante diferentes métodos de inhalación ha sido investigada en un gran número de estudios (4, 7, 8, 12, 13). En principio, algunas biomoléculas pueden administrarse sin aditivos. Otras moléculas grandes, especialmente péptidos y proteínas, requieren estabilizadores e inhibidores de la fagocitosis (p. ej., inhibidores de proteasas, microesferas, liposomas) o potenciadores de la absorción (p. ej., detergentes, ácidos biliares, ciclodextrinas) que pueden causar irritación de los tejidos (1, 2, 4, 8, 11, 14-16). En comparación con los potenciadores de la absorción, el uso de sistemas basados ​​en portadores (p. ej., liposomas y microesferas) tiene algunas ventajas más específicas para la administración sostenida y dirigida de fármacos, como se recoge en la Tabla 1 (17).
En los últimos años se han realizado un gran número de estudios sobre la aplicación pulmonar de hormonas metabólicamente activas (p. ej., insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, somatostatina, hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona estimulante del folículo (FSH)), factores de crecimiento (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de monocitos de granulocitos (GM-CSF)), distintas interleucinas (p. ej., IL-2) y heparina (heparina no fraccionada y de bajo peso molecular (HBPM)) (1, 4, 8, 9, 13). Sin embargo, la mayor parte de la experiencia está disponible para la inhalación de insulina. Además, de la gran cantidad de sustancias la insulina es la que tiene mayor relevancia debido al gran número de pacientes diabéticos a nivel mundial. En nuestra revisión describimos el estado actual y los problemas de los dispositivos para la administración pulmonar de insulina.