Se pode ser realidade para a insulina inalada?

Depois de mais de 80 anos de história, as Agências de Medicamentos Americanas e Europeias (FDA e EMEA) aprovaram a primeira versão pulmonar de insulina (Exubera®) da Pfizer/Nektar no início de 2006. No entanto, em Outubro de 2007, a Pfizer anunciou que retiraria Exubera® do mercado, alegando que o medicamento não tinha conseguido obter aceitação no mercado. Desde 1924, várias tentativas foram feitas para fugir da insulina injetável. Três métodos alternativos de entrega sempre foram discutidos: entrega nas vias aéreas nasais superiores ou nos pulmões profundos e através do estômago. Destes, a entrega através dos pulmões profundos é a mais promissora, porque as barreiras fisiológicas para a captação são as menores, o aerossol inspirado é depositado em uma grande área e a absorção no sangue acontece através da membrana alveolar extremamente fina. No entanto, existe preocupação sobre os efeitos a longo prazo da inalação de uma proteína de crescimento nos pulmões. Supôs-se que a grande área de superfície implicava na probabilidade de hipoglicemia. Outros problemas eram a incapacidade de administrar doses precisas de insulina, porque o menor blister disponível continha o equivalente a 3 U de insulina regular e esta dose dificultaria o controle preciso de muitas pessoas que usam insulina, que é o verdadeiro objetivo de qualquer terapia com insulina. Por exemplo, alguém que tomasse 60 U de insulina por dia reduziria a glicemia em cerca de 90 mg/dl (5 mmol) por embalagem de 3 U, enquanto alguém que tomasse 30 U por dia reduziria 180 mg/dl (10 mmol) por embalagem. O controle preciso não foi possível, especialmente em comparação com uma bomba de insulina que pode fornecer um vigésimo de unidade com precisão. Outra desvantagem era o tamanho do aparelho. O inalador Exubera®, quando fechado, tinha aproximadamente o tamanho de um copo d'água de 200 ml. Abriu cerca de duas vezes o tamanho para entrega. Para nossa informação, outras empresas (Eli Lilly em cooperação com ALKERMES, NovoNordisk (AERx®, Líquido), Andaris (Pó)) interromperam o desenvolvimento e não está claro se uma forma inalada de insulina algum dia será comercializada, devido aos problemas que ocorreram. Apenas Mannkind (Technosphere®, Powder) ainda está trabalhando em um ensaio de Fase III. No entanto, nossa revisão resumirá brevemente a experiência em relação à administração de insulina por inalação e descreverá potenciais desenvolvimentos futuros para este tipo de terapia com foco no pulmão.

PRINCÍPIOS DE TERAPIA DE INALAÇÃO PARA TRATAMENTO SISTÊMICO
Nos últimos 20 anos, as técnicas de produção de proteínas por meio da tecnologia de DNA recombinante foram bem refinadas e agora é possível produzir quantidades suficientes, por exemplo, de hormônios, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais e citocinas sob boas condições de práticas de fabricação para uso comercial (1). No entanto, devido ao seu grande peso molecular, hidrofilia, instabilidade contra produtos químicos e proteases e baixas taxas de absorção intestinal, estas macromoléculas não podem ser administradas por via oral e devem ser administradas por via parenteral. Infelizmente, as técnicas de aplicação parenteral de medicamentos (por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa ou intramuscular) são invasivas e exigem adesão, especialmente em pacientes com doenças crônicas (por exemplo, diabetes mellitus). Consequentemente, foram desenvolvidos vários métodos para injeção controlada ou vias alternativas de administração de medicamentos (1, 2). A inalação é uma ferramenta importante para administração não invasiva de produtos farmacêuticos e macromoléculas de baixo peso molecular para tratamento sistêmico. Esta forma de administração do medicamento tem o benefício de uma grande área de absorção alveolar de 70 m2 - 140 m2, que é cerca de metade de uma quadra de tênis (em comparação com 180 cm2 na cavidade nasal), uma boa perfusão da área de absorção (cerca de 5 l/min), uma espessura muito baixa do epitélio alveolar (apenas entre 0,1 e 0,2 µm) e uma curta distância total entre a superfície epitelial e o sangue no área alveolar (entre 0,5 e 1,0 µm em comparação com 30-40 µm de distância entre a superfície do muco e o sangue no sistema brônquico), baixa presença de proteases e peptidases locais, variação marginal na quantidade de produção de muco, rápida dissolução da insulina administrada na camada de muco alveolar após sua deposição e ausência de efeito hepático de primeira passagem (1-6). Em

Conseqüentemente, os produtos farmacêuticos são rapidamente absorvidos após inalação profunda e deposição na região alveolar do pulmão. Outra vantagem é que esses medicamentos não sofrem efeito de primeira passagem hepática após sua absorção (1, 7).
Contudo, a aplicação pulmonar de fármacos por meio de aerossóis é influenciada por uma série de factores físicos, fisiológicos e individuais que são descritos noutros locais (2-4, 6-11). Um biofármaco deve ter estabilidade física e química suficiente para persistir o processo de nebulização sem perda de suas propriedades funcionais e sem agregação relevante dentro ou após o processo de nebulização. O aerossol deve ser homogêneo em relação ao tamanho da partícula produzida e o diâmetro da partícula deve ser otimizado (diâmetro aerodinâmico: 1-3 μm) para deposição na região alveolar do pulmão. Partículas com diâmetro aerodinâmico 3 µm) depositam-se nas vias aéreas traqueobrônquicas e não atingem a região alveolar. A manobra respiratória é outro parâmetro crítico para aplicação pulmonar de drogas. Uma deposição pulmonar ideal é alcançada com um procedimento de inalação lento e profundo. Além disso, variações na morfologia pulmonar e na ventilação devido a doenças (por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)) e fatores individuais (por exemplo, tabagismo) influenciam a deposição alveolar de partículas inaladas. Finalmente, a absorção das biomoléculas após a deposição alveolar é afetada pela estrutura e função dos mecanismos fisiológicos de defesa pulmonar (por exemplo, proteases/peptidases, macrófagos alveolares, barreiras de absorção fisiológica) e propriedades específicas dos biofármacos (por exemplo, peso molecular, lipofilicidade, solubilidade em água e lipídios).
A aplicação de biomoléculas por meio de diferentes abordagens de inalação tem sido investigada em um grande número de estudos (4, 7, 8, 12, 13). Em princípio, algumas das biomoléculas podem ser administradas sem aditivos. Outras moléculas grandes, especialmente peptídeos e proteínas, requerem estabilizadores e inibidores de fagocitose (por exemplo, inibidores de protease, microesferas, lipossomas) ou intensificadores de absorção (por exemplo, detergentes, ácidos biliares, ciclodextrinas) que podem causar irritação nos tecidos (1, 2, 4, 8, 11, 14-16). Em comparação com os intensificadores de absorção, o uso de sistemas baseados em transportadores (por exemplo, lipossomas e microesferas) tem algumas vantagens mais específicas para a entrega sustentada e direcionada de medicamentos, conforme compilado na Tabela 1 (17).
Nos últimos anos, um grande número de estudos sobre a aplicação pulmonar de hormônios metabolicamente ativos (por exemplo, insulina, calcitonina, hormônio do crescimento, somatostatina, hormônio estimulador da tireoide (TSH) e hormônio folículo-estimulante (FSH)), fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator estimulador de colônias de monócitos granulócitos (GM-CSF)), interleucinas distintas (por exemplo, IL-2) e heparina (heparina não fracionada e de baixo peso molecular (HBPM)) foram realizadas (1, 4, 8, 9, 13). No entanto, a maior parte da experiência está disponível para a inalação de insulina. Além disso, dentre o grande número de substâncias a insulina é a que tem maior relevância devido ao grande número de pacientes diabéticos em todo o mundo. Em nossa revisão descrevemos a situação atual e os problemas dos dispositivos para administração pulmonar de insulina.